Родился будущий святитель в конце XIII века в Малой Азии, откуда его родители вынуждены были спасаться бегством из-за нападения турков. Еще младенцем он потерял отца. По сути, воспитывался Григорий императором Андроником II. Последнему удалось дать молодому человеку блестящее по оценкам современников образование. Сам Григорий охотно тянулся к знаниям. Так, из сохранившихся источников ясно, что его ум очень занимали труды Аристотеля. Юношу могла ждать серьезная карьера при дворе или же просто на государственной службе, однако он выбрал иной путь.
В возрасте 20 лет (по некоторым данным, в 18 лет) Григорий с младшими братьями отправляется на Афон, желая полностью посвятить себя служению Богу. Мать и сестер своих он перед этим убеждает также принять монашество.
Первым наставником становится преподобный Никодим Ватопедский, который и совершает постриг своего ученика в монашество. После кончины старца, Григорий, побывав в нескольких обителях, попадает в Глоссию, где его обучают исихазму. Восприняв умное делание своим сердцем, Григорий Палама становится вдохновителем исихазма.
Широкое распространение его богословские и догматические труды получили, благодаря полемике, разгоревшейся в 40-ые гг XIV века. Ввиду последних даже созывалось несколько соборов в Константинополе. В результате, пережив политические интриги и даже заключение под стражей, святитель был реабилитрован и возведен в епископский сан. Однако переехать в Фессалоники он сразу после наречения не смог. Преставился Григорий Палама, когда ему было 63 года. Канонизация святого состоялась менее чем через 10 лет после его кончины.